Những tiến bộ mới trong điều trị bệnh ALZHEIMER

I, GIỚI THIỆU

Bệnh Alzheimer là một nguyên nhân hàng đầu của bệnh lý sa sút trí tuệ, nó gây ra tình tạng mất trí nhớ, mất các chức năng nhận thức, làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng  sống và làm việc của người bệnh.

Ca bệnh Alzheimer đầu tiên được mô tả vào năm 1907. Từ đó đến nay, số lượng bệnh Alzheimer được báo cáo ngày càng gia tăng, đặc biệt khi tuổi thọ của con người ngày càng gia tăng. Theo số liệu thống kê năm 2005 tại châu Âu, số ca bệnh sa sút trí tuệ mới nhiều hơn các bệnh lý khác như đột quỵ, tiểu đường, ung thư vú.

Tỉ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi, từ khoảng 5% của người dưới 75 lên đến 40-50% của người sau 85 tuổi. Hoa Kỳ dự đoán đến năm 2030, số lượng bệnh nhân Alzheimer của họ khoảng 600.000, trong đó 50% là bệnh nhân trên 85 tuổi.

Việt Nam chúng ta đương nhiên cũng không thể nào thay đổi khác hơn các nước này, chẳng qua do chúng ta chưa thống kê nên không có số liệu to lớn như các nước. Bệnh sa sút trí tuệ luôn đi kèm với một khoảng ngân sách điều trị khổng lồ và một gánh nặng về thể chất cũng như tinh thần lên bệnh nhân và người thân của họ.

Bệnh Alzheimer là hậu quả của quá trình thoái hóa gây ra chết tế bào thần kinh. Hai hình ảnh giải phẩu học chính là  các mảng Amyloid và các đám rối sợi thần kinh. Cho đến nay, chẩn đoán bệnh Alzheimer vẫn chủ yếu dựa vào đánh giá lâm sàng theo tiêu chẩn DSM IV: giảm trí nhớ và chức năng nhận thức đủ nặng để ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống. Không may, vào thời điểm này của bệnh nhân, bệnh (do sự tích tụ của mảng amyloid và đám rối sợi thần kinh ở vùng thái dương trong và vỏ não mới- neocortex) đã làm tổn thương não từ lâu và gây ra chết tế bào thần kinh và sinapse không thể hồi phục. Do đó xác định và điều trị được bệnh sớm nhất có thể, trước khi có biểu hiện triệu chứng, là ước muốn và mục tiêu cho các nghiên cứu chẩn đoán và điều trị bệnh Alzheimer hiện nay.

II, VAI TRÒ CỦA BETA-AMYLOID VÀ TAU-PROTEIN TRONG CHẨN ĐOÁN

Đầu tiên xin nhắc lại cơ chế sinh bệnh Alzheimer vì đây là nền tảng của các nghiên cứu chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer. Như chúng ta đã biết, bệnh Alzheimer là một rối loạn phức tạp với nhiều cơ chế sinh bệnh được đề cập như nhiễm siêu vi, stress oxy hóa, chết tế bào hàng loạt… nhưng giả thuyết thuyết phục nhất hiện nay có lẽ là do ảnh hưởng của b-amyloid42 và tau-protein.¹³

1, Sự tạo thành amyloid b-42(giả thuyết dòng thác amyloid)

Các protein tiền chất amyloid (APP) là những glucoprotein nằm trên bề mặt màng tế bào, đặc biệt rất nhiều trên màng thần kinh, có vai trò trong sự điều hòa sự sống, tăng trưởng và kết hợp các tế bào thần kinh. Các APP này bình thường, khi được cắt bởi men a-secretase sẽ tạo thành các đoạn hòa tan và không bị kết lại. Nhưng khi APP bị cắt bởi b-secretase và g-secretase, amyloid b-40 hoặc amyloid b-42 sẽ được tạo thành. Sản phẩm amyloid b-42 là một chất không hòa tan sẽ kết tụ lại tạo thành mảng amyloid. Nhiều mảng amyloid trong khoảng gian bào sẽ kích quá trình viêm, lớn lên dần và chèn ép gây nên chết tế bào thần kinh.

2, Sự tạo thành đám rối sợi thần kinh(giả thuyết Tau-protein)

Bình thường, tau-protein là những vi ống nhỏ có vai trò chuyên chở các chất trong tế bào thần kinh. Do quá trình phosphoryl hóa bất thường, các vi ống này bị xoắn lại tạo nên các đám rối sợi thần kinh (NFTs) trong thân tế bào và phần gốc của sợi trục thần kinh. Quá trình này đã làm phá vỡ chức năng tế bào và gây chết tế bào.

Từ khi xác định được vai trò của amyloid b42 và tau-protein trong sinh bệnh của Alzheimer, nhiều nghiên cứu tiến hành tìm kiếm mối tương quan giữa chúng với bệnh. Năm 1993, Vandermeeren và CS đã ghi nhận nồng độ tau-protein tăng cao trong dịch não tủy bệnh nhân Alzheimer hơn khi so sánh với người bình thường.¹⁴

Đến 1995, Motter và CS ghi nhận có sự giảm đáng kể nồng độ amyloid b42 trong dịch não tủy của bệnh nhân Alzheimer. Như ta đã biết, bamyloid là những protein hòa tan được tạo ra trong quá trình chuyển hóa của tế bào não và được tiết vào trong dịch não tủy. Trong khi đó, bA42 là một protein không hòa tan, phần lớn sẽ kết tụ với nhau để tạo thành mảng amyloid sinh ra bệnh Alzheimer. Đó là lý do, bA42 có ít trong dịch não tủy.

Từ đó đến nay, sự thay đổi của các chất đánh dấu này trong dịch não tủy trở thành mục tiêu chứng minh của nhiều nghiên cứu¹⁸ và hiện nay nó được dùng trong các chẩn đoán và nghiên cứu bệnh Alzheimer.¹⁹

III, VAI TRÒ CỦA DI TRUYỀN HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN ALZHEIMER

Gần đây, có bằng chứng cho thấy có sự thay đổi về gien làm gia tăng sự tạo nên protein bamyloid ở những bệnh nhân Alzheimer có tính chất gia đình. Đó là đột biến gien tạo bAPP ở NST 21 làm tăng sản xuất amyloid b-42 ở các bệnh nhân Alzheimer khởi bệnh sớm; tương tự như vậy ở đột biến gen presinilin-1 (PS-1) ở NST 14 và PS-2 ở NST 1. Từ đó chỉ định xét nghiệm gen đột biến bAPP, PS-1, PS-2 được chỉ định cho các trường hợp sa sút trí tuệ sớm dạng Alzheimer khởi bệnh sớm để giúp chẩn đoán xác định.¹⁶

Riêng khiếm khuyết gen Apolipoprotein e4 allen có liên quan với Alzheimer khởi bệnh muộn. e4 allen xuất hiện với tỉ lệ cao ở bệnh Alzheimer nhưng cũng thấy hiện diện ở 30% người bình thường, nên nó là một chất đánh dấu để giúp chẩn đoán phân biệt ở các bệnh nhân có rối loạn trí nhớ.¹⁷

IV, HÌNH ẢNH HỌC TRONG CHẨN ĐOÁN ALZHEIMER

1, Vai trò của MRI

Hiện nay, gần như người ta chỉ dùng CT Scan não để chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác bệnh Alzheimer như tụ máu dưới màng cứng… MRI với ưu thế về nhu mô não và dịch đã trở thành chỉ định thường quy khi nghi ngờ bệnh Alzheimer. Mục đích MRI là để đánh giá teo não lan tỏa của bệnh Alzheimer, đặc biệt phát hiện teo thùy thái dương trong trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm. Các lát cắt T1 hoặc T2 ở tư thế coronal đi qua hải mã thường được sử dụng để đánh giá. Điểm khó khăn ở đây là làm sao đánh giá được đâu là teo do bệnh, đâu là teo do lão hóa tuổi già.

Kỹ thuật đo thể tích bằng phương pháp vẽ bán tự động kết hợp với máy tính thường được các tác giả sử dụng. Bằng phương pháp này, Jack và CS đã đánh giá thể tích thùy thái dương trong của 220 người và ghi nhận phân biệt Alzheimer với nhóm chứng đạt độ nhạy 82% và độ đặc hiệu 80%.²⁰

Bằng phương pháp đánh giá định lượng bằng bảng phân độ thị giác, teo thùy thái dương trong được chia làm 4 độ: 0 (không teo) đến 4 (teo nặng). Thang phân độ được dựa trên sự lượng giá bằng mắt về thể tích của thùy thái dương trong (bao gồm hồi hải mã và hồi răng), hồi cạnh hải mã và thể tích của khoang dịch não tủy bao quanh. Khi so sánh phương pháp đo thể tích bằng máy và phương pháp phân độ thị giác trên 143 người, Wahlun và CS thấy phương pháp phân độ thị giác cho kết quả rất khả quan.²¹

2, Vai trò của PET scan

Ở các bệnh nhân Alzheimer, sự suy giảm sử dụng glucose, được xác định lởi FDG PET, có tính chất tiến triển, liên quan với mức độ nặng của sa sút trí tuệ, và dự đoán được chẩn đoán mô bệnh học của Alzheimer.

Tiếp nối kết quả của các nghiên cứu trước đây, các nghiên cứu trong năm 2006 và đầu 2007 đã cho thấy có thể sử dụng sinh hóa học và hình ảnh học như là một yếu tố đánh dấu (maker) để chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer. Bouwman và cộng sự ³  đã đo lường sự teo thùy thái dương trong, và định lượng tau protein và b-amyloid trong dịch não tủy của 59 bệnh nhân suy giảm nhận thức nhẹ (MCI) và chưa có một sự ảnh hưởng nào đến chất lượng cuộc sống. Các bệnh nhân này sau đó được theo dõi 2 năm. Kết quả họ ghi nhận có 94% của 16 bệnh nhân với yếu tố đánh dấu sinh học và hình ảnh học bất thường đã chuyển sang sa sút trí tuệ, trong khi mà chỉ có 30% của 20 người có các yếu tố đánh dấu bình thường chuyển sang sa sút trí tuệ.

Trong năm 2006, bằng việc sử dụng chất gắn đồng vị phóng xạ PIB (gắn kết với b-amyloid42) có thể phát hiện bằng PET scan, Fagan và cộng sự ⁶ đã ghi nhận b-amyloid42 lắng đọng nhiều trong não của người bệnh Alzheimer đi kèm với nồng độ b-amyloid42 thấp trong dịch não tủy.

Jagust và cộng sự ⁷ đã nghiên cứu giai đoạn sớm của bệnh bằng cách đo sự teo thùy thái dương trong và chuyển hóa glucose trong não ở 60 người già trí nhớ bình thường trong cộng đồng và theo dõi họ trong 4 năm để phát hiện sự suy giảm nhận thức và bệnh Alzheimer. Họ thấy rằng cả hai yếu tố đánh dấu hình ảnh học bất thường (MRI và PET) đều đi kèm với sự suy giảm nhận thức. Đây là hai trong nhiều nghiên cứu dài hạn gần đây về chất đánh dấu sinh học và hình ảnh học để chẩn đoán sớm bệnh Alzheimer tiền lâm sàng.

V, TIÊU CHUẨN MỚI CHẨN ĐOÁN BỆNH ALZHEIMER

Trước những thành tựu nêu trên trong nghiên cứu sa sút trí tuệ, một tiêu chuẩn chẩn đoán Alzheimer mới đã được các chuyên gia đầu ngành sa sút trí tuệ đề ra, đặc biệt để ứng dụng trong nghiên cứu để có một chẩn đoán bệnh Alzheimer một cách chính xác. Sau đây là bảng tiêu chuẩn chẩn đoán Alzheimer 2007 dùng trong nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chẩn đoán Alzheimer 2007: the NINCDS–ADRDA criteria revised.⁵

VI, ĐIỀU TRỊ

1, Lịch sử tiến triển của quá trình điều trị bệnh Alzheimer.

Năm 1907, ca lâm sàng bệnh Alzheimer đầu tiên được báo cáo.

Những năm 1980s, giả thuyết cholinergic được trình bày.

Năm 1993, thuốc ức chế cholinesterase đầu tiên (tarcrine) được giới thiệu. Sau đó, lần lược là các thuốc khác của nhóm: donepezil (1997), rivastigmine (1998) và galantamine (2001)

Hiệu quả của các thuốc ức chế men Cholinesterase (ChEIs) như galamtamine, dopenezil và rivastigmine trong điều trị Alzheimer giai đoạn nhẹ đến trung bình đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng. Do đó, ChEIs là thuốc được đề nghị sử dụng hàng đầu khi có chẩn đoán Alzheimer. Tuy vậy, thuốc chỉ có tác dụng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh và hiệu quả càng cao khi bệnh được điều trị càng sớm.

Sự chết tế bào hàng loạt là đặc điểm bệnh lý của bệnh Alzheimer. Phản ứng này sẽ kích thích phóng thích glutamate quá nhiều góp phần nặng thêm quá trình chết tế bào. Ức chế thụ thể glutamate (NMDA receptors) sẽ làm giảm sự chết tế bào. Giả thuyết glutamic được Greenamyre đề cập đến năm 1988

Năm 1989, memantine, một chất có ái lực trung bình với thụ thể NMDA, có tác dụng điều hòa dẫn truyền thần kinh, được giới thiệu tại Đức. Đến 9/2004, memantine được FDA công nhận để điều trị Alzheimer giai đoạn trung bình đến nặng. Memantine có thể dùng một mình hoặc phối hợp với nhóm ChEIs.

Hiện nay, với nhiều bằng chứng về sự liên quan giữa bệnh Alzheimer và bệnh lý mạch máu não, nên các nhóm thuốc có tác động lên mạch máu não như nicergoline (Sermion), piracetam (Nootropyl) được một số tác giả sử dụng như thuốc phối hợp điều trị bệnh Alzheimer. Một số thuốc khác, mặc dù đang được sử dụng rất nhiều nhằm mục đích phòng ngừa như  gingko biloba, anti-inflammatory, selegiline, estrogens, vitamin E hoặc statins, lại chưa có đủ bằng chứng thuyết phục.

2, Vai trò của điều trị miễn dịch

Với sự phát hiện các chất đánh dấu có thể giúp phát hiện bệnh Alzheimer sớm ở giai đoạn tiền lâm sàng, việc điều trị phòng ngừa càng được quan tâm hơn. Như chúng ta đã biết, bệnh Alzheimer là một rối loạn phức tạp với nhiều cơ chế sinh bệnh được đề cập như nhiễm siêu vi, stress oxy hóa, chết tế bào hàng loạt… nhưng giả thuyết thuyết phục nhất hiện nay có lẽ là do ảnh hưởng của b-amyloid42 và tau-protein. Phương pháp điều trị miễn dịch để loại bỏ hoặc làm giảm amyloid gây bệnh trở thành một phương pháp hứa hẹn khi các báo cáo của Lombardo (2003)⁹ và Brendza (2005)⁴  ghi nhận kháng thể anti-A đã loại bỏ hoàn toàn các mảng amyloid và cải tạo các đám rối viêm thần kinh ở các con chuột già trong mẫu nghiên cứu.

Thử nghiệm lâm sàng về tiêm vaccin chống b-amyloid42 ở người đã được tiến hành từ 2001 và cho thấy có đáp ứng tạo kháng thể. Tuy nhiên, nghiên cứu phải dừng lại vì có 6% trường hợp đáp ứng miễn dịch bị viêm não màng não và có 2 trường hợp tử vong sau đó.^1,11  Nghiên cứu về miễn dịch thụ động ² cũng cho thấy nó có thể loại bỏ được b-amyloid42 và một thử nghiệm lâm sàng ¹⁵  dùng kháng thể đơn dòng kháng b-amyloid42 ở người cũng đã được bắt đầu gần đây. Một số hướng nghiên cứu mới cũng đang được tiến hành²²  như ức chế men secrectase (tách peptide khỏi protein tiền chất APP), kháng thể kháng tau-protein…

3, Phương pháp phòng ngừa hữu hiệu

Trong khi chờ đợi một phương pháp điều trị sớm hữu hiệu, chúng ta cần làm gì để tăng khả năng chịu đựng của não chống lại các tổn thương do hậu quả lắng đọng amyloid gây ra? Một câu trả lời không được vui nhưng khá rõ ràng: hãy sống cẩn thận. Điều này có nghĩa là hãy tránh hoặc điều trị các yếu tố nguy cơ mạch máu, ăn uống đúng mực, tạo tinh thần sảng khoái và giữ cơ thể gọn gàng. Trong một báo cáo năm 2006, Larson và cộng sự ⁸ đã theo dõi 1295 người dân sống trong cộng đồng không tập thể dục hoặc tập ít hơn ba lần một tuần và 445 người tập thể dục đều đặn từ ba lần mỗi tuần trở lên.  Qua 6 năm theo dõi, nhóm tập thể dục đã giảm hơn 40% nguy cơ sa sút trí tuệ và thời gian khởi bệnh sa sút trí tuệ chậm hơn 4 năm ở tuổi 80 khi so với nhóm không tập thể dục. Kết quả này đã ủng hộ quan điểm tập thể dục làm kích thích các protein tham gia cải tạo các tế bào thần kinh. Do đó, tập thể dục không những giữ cơ thể gọn gàng và khỏe mạnh, mà còn có lợi cho não trong việc bảo vệ tế bào thần kinh.

VII, KẾT LUẬN

Mười bảy năm sau thành tựu vang dội của điều trị bệnh Alzheimer – lần đầu tiên Tarcine, thuốc ức chế men Cholinestera, được giới thiệu – chúng ta có thể sắp bước vào một kỷ nguyên mới trong chẩn đoán và điều trị bệnh Alzheimer. Hy vọng rằng bệnh nhân và gia đình của họ sẽ nhanh chóng nhận được những kết quả thực tiển từ những tiến bộ của khoa học.